Anticoagulants

Researcher name: 
Jack Hirsh, MD

Les anticoagulants les plus communs sont l'héparine et la warfarine. Les deux sont hautement efficaces, mais limitées par le risque hémorragique qu'elles comportent. Nos travaux avaient pour but la production d'anticoagulants plus sûrs.

Depuis vingt ans, notre groupe s'efforce de mettre au point des anticoagulants plus sûrs, plus efficaces et plus rentables. Les anticoagulants sont des substances éclaircissant le sang qui sont couramment utilisées pour empêcher la coagulation anormale du sang, cause sous-jacente des crises cardiaques, des accidents vasculaires cérébraux et de la formation de caillots dans les veines des jambes. Pris ensemble, ces troubles sont la principale cause de mortalité et de morbidité au Canada.

Les anticoagulants les plus communs sont l'héparine et la warfarine. Les deux sont hautement efficaces, mais limitées par le risque hémorragique qu'elles comportent. Nos travaux avaient pour but la production d'anticoagulants plus sûrs.

1) La recherche d'héparines sures

L'histoire de la formulation des nouvelles héparines les héparines de faible poids moléculaire commence au début des années 1970. Nous étions en train d'étudier la façon optimale de rendre l'héparine disponible chez un modèle lapin quand, par hasard, nous avons remarqué qu'un fragment d'héparine qui était à peu près trois fois moins gros que la molécule d'héparine normale produisait moins de saignement pour un effet anticoagulant égal. Aidés par le Conseil de recherches médicales du Canada et la Fondation des maladies du coeur du Canada et la Fondation de l'Ontario des maladies du coeur, nous avons ensuite passé dix ans à étudier le mécanisme de cet effet prometteur. Au cours de cette période, nous avons confirmé, comme d'autres chercheurs européens, le risque hémorragique réduit que nous avions observé avec les héparines de faible poids moléculaire; nous avons aussi déterminé le mécanisme de cet effet et remarqué que ces héparines présentaient peut-être d'autres avantages importants par rapport à l'héparine normale. Les héparines de faible poids moléculaire sont efficaces si elles sont administrées à raison d'une injection par jour, et leur effet anticoagulant est plus prévisible que celui de l'héparine ordinaire, ce qui les rend utilisable en dehors de l'hôpital, sans contrôle biologique compliqué. L'industrie pharmaceutique internationale s'est intéressée à ce que nous faisions, si bien que cinq formes différentes d'héparines de faible poids moléculaire ont été brevetées par diverses sociétés et rendues disponibles pour des essais cliniques. Ces essais ont débuté au milieu des années 80. Notre groupe y a joué un rôle des plus actifs, procédant à des essais après des opérations de la hanche (3 essais), des accidents cérébraux vasculaires (2 essais) et une opération du genou (1 essai). Les résultats ont montré que les héparines de faible poids moléculaire étaient sans danger et environ deux fois plus efficaces que l'héparine normale. Leur usage ayant été autorisé dans la plupart des pays d'Europe, elles sont utilisées pour empêcher tout phénomène de coagulation anormale chez divers malades et opérés. Au Canada, le dossier est entre les mains de la Direction générale de la protection de la santé. Le plus emballant au sujet de ces héparines, c'est peut-être qu'elles peuvent être administrées à dose fixe, sans surveillance biologique compliquée. Nous étudions cette propriété afin de déterminer si les patients ne pourraient pas se les injecter eux-mêmes à la maison, par voie sous-cutanée, pour empêcher la formation de caillots. Parce que l'héparine ordinaire exige des dosages biologiques extrêmement précis, la formation de caillots nécessite actuellement que le patient soit hospitalisé de sept à dix jours. À notre avis, cette hospitalisation ne serait plus requise chez nombre de ces patients si des héparines de faible poids moléculaire étaient substituées au produit actuel. Outre les économies évidentes, nombre de patients profiteraient d'un traitement plus sûr et plus facile.

La grande partie du travail a été effectuée à l'Université McMaster par une équipe multidisciplinaire comprenant des fondamentalistes (les Drs F. Ofosu et M. Buchanan), des cliniciens (les Drs A.G.G. Turpie M. Levine et R. Hull), un biostatisticien (le Dr M. Gent), et une dizaine de scientifiques invités et stagiaires de recherche bénéficiant de l'aide du Conseil de recherches médicales du Canada ou de la Fondation de l'Ontario des maladies du coeur. Il a fallu vingt ans pour faire passer du laboratoire à l'hôpital les héparines de faible poids moléculaire. Le gros de la recherche a été effectué au Canada. Ces héparines représentent la première nouvelle classe d'anticoagulants mis au point pour traiter les troubles de la coagulation depuis l'introduction de l'héparine et de la warfarine il y a une cinquantaine d'années.

2) La réduction de la dose de la warfarine et l'accroissement de sa sécurité

Le deuxième coagulant dont l'usage est le plus courant en clinique est la warfarine, ou coumarine, principe actif de la mort-aux-rats. Contrairement à l'héparine qui doit être administrée par injection, la warfarine se prend sous forme de comprimé, c'est-à-dire par voie orale. En conséquence, on la prescrit lorsque le patient doit prendre des anticoagulants pendant des mois, des années, indéfiniment même. Ce patient est un consultant externe sujet à la formation de caillots dans les jambes, souffre d'arythmie cardiaque ou de valvulopathie, a subi l'implantation de valves artificielles ou, parfois, se remet d'une crise cardiaque. Malgré son efficacité, la warfarine, aux doses utilisées en Amérique du Nord jusqu'à il y a sept ou huit ans, entraînait des saignements d'importance clinique chez 10 à 20 p. cent des patients à qui elle était administrée. Depuis huit ans, notre groupe a réalisé deux essais cliniques qui ont permis de démontrer qu'une nouvelle posologie réduite est tout aussi efficace que la posologie traditionnellement acceptée, mais que le risque hémorragique qu'elle comporte est cinq fois moins important. Ces essais ont abouti à la création d'un comité spécial de l'American College of Chest Physicians, lequel a recommandé notre schéma posologique réduit pour la plupart des patients qui doivent prendre des anticoagulants par voie orale. Nos deux essais en ont inspiré d'autres sur la scène internationale qui ont confirmé l'efficacité et la sécurité beaucoup plus grande de la nouvelle posologie. Les conséquences sur le plan thérapeutique sont énormes. Nombre de personnes aux prises avec des problèmes cardiaques qui ne pouvaient prendre des anticoagulants trop longtemps à cause du risque d'hémorragie profitent aujourd'hui des bienfaits du nouveau schéma posologique. Les médecins partout dans le monde en reconnaissent le bien-fondé. Il a permis de réduire de 60 à 70 p. cent les accidents vasculaires cérébraux chez les patients présentant certains troubles cardiaques (troubles du rythme), et ce avec un risque hémorragique minime. Nous bénéficions maintenant de l'aide de la Fondation de l'Ontario des maladies du coeur pour essayer de voir si la combinaison d'une faible dose de warfarine et d'une faible dose d'aspirine est plus efficace que seulement une faible dose de warfarine pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux chez les porteurs de valves cardiaques artificielles.