Dr Evangelos Michelakis

Professeur en médicine, vice-recteur à la recherche Faculté de médecine, université de l’Alberta
Le chercheur du mois: 
Nov 2010

Veuillez noter que le Dr Evangelos Michelakis a interrompu ses recherches sur le dichloroacétate (DCA) et il est impossible de le joindre via notre site Web.

La science excelle dans l’ébranlement de notions acquises. Dr Evangelos Michelakis est doué en la matière - un chercheur qui remet en question les dogmes scientifiques et cliniques pour le grand bénéfice de l’avancement médical.

Son travail chevauche deux disciplines apparemment distinctes, l’hypertension pulmonaire et le cancer, qui « ont plus en commun que vous croyiez », dit-il. Son travail pionnier a contribué à l’émergence de paradigmes dans les deux disciplines et donne foi à la théorie de 80 ans du biochimiste Otto Warburg, qui estimait qu’une altération métabolique dans la production énergétique des cellules anormales désormais nommé « l’effet Warburg », est une cause – et non une conséquence – du cancer.

Se désengager des notions acquises

En 2001, Dr Michelakis et ses collègues, à l’université de l’Alberta, ont entrepris une série d’expériences en laboratoire qui ont conduit à d’importantes découvertes et à une perception novatrice de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). C’est une maladie rare, mais fatale, qui touche des femmes dans la 30taine et la 40taine, dont le taux de survie de 5 ans est pire que dans les cas de métastases du cancer du sein.

Ils ont étudié l’effet du sildénafil (Viagra®) sur l’HTAP. Cette étude a pu donner suite à certains essais cliniques qui ont prouvé pour la première fois que ce médicament représente un traitement sécuritaire et efficace pour les patients souffrant d’HTAP. La Fondation canadienne des maladies du cœur a subventionné ce travail avant-gardiste, qui a permis la poursuite d’autres études par une firme pharmaceutique, Pfizer, et la création d’une nouvelle forme du sildénafil (Revatio®) pour soigner l’HTAP. 

Dr Michelakis et ses co-équipiers ont aussi été les premiers à démontrer que le marqueur de cancer appelé survivine, que l’on croyait trouver exclusivement dans les cellules cancéreuses, est fortement exprimé dans les artères pulmonaires anormales. Ce travail, publié dans le Journal of Clinical Investigation (JCI), a été la première étude exhaustive permettant de mettre en évidence le lien entre l’HTAP et le cancer.

D’une première découverte, ils sont passés à une seconde. Alors qu’il se penchait sur la croissance excessive des cellules sur la membrane artérielle pulmonaire, Michelakis et son équipe ont découvert que la mitochondrie – la centrale énergétique d’une cellule - des vaisseaux pulmonaires diffère des autres artères.

La mitochondrie joue plusieurs rôles essentiels dans les cellules. Elles génèrent de l’énergie sous forme d’ATP par phosphorylation oxydative – la combustion des glucoses et autres combustibles par l’oxygène. Elles interviennent aussi comme capteurs d’oxygène et sur le contrôle de la mort cellulaire programmée. Ce dernier processus appelé l’apoptose, est supprimé dans les cas d’HTAP – et du cancer. Les deux maladies, remarque Michelakis, se caractérisent par un dérèglement de la croissance cellulaire.

Lui et ses collègues se sont mis à la recherche d’une substance chimique qui ciblerait les mitochondries des artères pulmonaires afin de réenclencher l’apoptose. Ils ont retenu une substance nommée le dichloroacétate (DCA). Cette petite molécule médicamenteuse est utilisée depuis longtemps pour soigner les anormalités mitochondriales congénitales – depuis si longtemps, en fait, que son brevet d’invention est expiré.

« Nous avons pu démontrer que les mitochondries des cellules atteintes d’HTAP autant chez les humains que les animaux, étaient inhibées. En administrant du DCA, ces mitochondries se remettaient en activité. L’apoptose, qui repose sur la fonction mitochondriale, était réactivée, et les cellules anormales sur la membrane des artères pulmonaires commençaient à mourir, débloquant le lumen et améliorant l’HTAP. »

Le DCA fonctionne comme un scalpel moléculaire, explique-t-il, il cible les cellules qui se développent anormalement comme c’est le cas de l’HTAP, mais ne touchent pas les cellules normales des autres artères dont l’activité mitochondriale est restée intacte.

Cette recherche a été publiée dans Circulation (2002, 2006), Circulation Research (2004), PNAS (2007), et Science Translational Medicine (August 2010)

Redonner la vie à de vieilles théories

En 2007, Dr Michelakis et ses collègues ont publié les conclusions de leurs travaux en laboratoire dans Cancer Cell qui démontraient qu’en présence de cancer, les mitochondries sont passives. Puis, ils ont démontré que le DCA réactive les mitochondries et réanime l’apoptose.

Leur découverte a eu des répercussions majeures. Pour la première fois, on pouvait démontrer que le cancer était actif dans l’élimination des mitochondries et encourageait la croissance de cellules anormales. Une telle évidence remettait en question le dogme stipulant que le cancer est une maladie dérivant de la mutation des gènes, et non la conséquence du mauvais métabolisme – ce qui a fait renaître l’intérêt pour l’idée de Warburg à savoir que l’anormalité mitochondriale est une cause et non une conséquence du cancer.

« Le timing était à point, explique Michelakis, parce que naissait la théorie du cancer métabolique. »

Le DCA inhibe une enzyme mitochondriale appelée le pyruvate déshydrogénase kinase(PDK). Cette enzyme-clé est en surexpression dans les cellules cancéreuses. Le PDK désactive le complexe d’enzymes pyruvate déshydrogénase (PDH) à la membrane externe de la mitochondrie. Le complexe PDH agit comme un agent de contrôle du flot de glucose et autres fluides devant pénétrer dans la centrale énergétique mitochondriale. En l’absence de combustibles, le cycle de Krebs ne peut s’effectuer et l’oxydation du glucose ne peut s’opérer. L’apoptose n’a pas lieu.

Ainsi, les cellules cancéreuses absorbent davantage de glucose durant la glycolyse - la conversion du glucose en énergie, en anaérobie, à l’extérieur de la mitochondrie. Sans l’action de la centrale énergétique, la production d’énergie est certes moindre, mais avec l’interruption de l’apoptose, elles ne meurent pas. Éventuellement, la consommation de glucose augmente à un point tel qu’il répond à leurs besoins en énergie alors que la mitochondrie est toujours inactive.

Le DCA renverse cette succession d’événements. Il supprime l’action de la PDK et libère le complexe PDH. La mitochondrie poursuit ses fonctions normales, y compris l’apoptose.

Puisque le DCA est utilisé pour soigner les enfants victimes d’anormalités mitochondriales congénitales depuis 1960, son caractère sécuritaire est reconnu. Et, avec l’expiration du brevet d’invention, le coût du médicament en est réduit.

Le parcours sinueux vers les essais impliquant les humains.

Sans l’industrie, qui finance la mise au point de médication, il est difficile de franchir l’étape des essais sur les animaux à l’humain, déclare Michelakis. Puisque le DCA n’est pas protégé par le brevet d’invention, l’industrie ne voyait pas l’intérêt de financer de tels essais cliniques.

Après une collecte de fonds, Michelakis a pu entreprendre la phase I de ses essais au Cross Cancer Institute (CCI), en Alberta, utilisant le DCA sur un nombre limité de patients atteints d’un cancer métastatique. L’université de l’Alberta assumait l’indemnisation, habituellement pris en charge par l’industrie. Le ministère de la santé de l’Alberta a également participé avec certaines contributions en nature. Et, avec la collaboration et l’encouragement de Kenneth Petruk, directeur du département de neurologie, l’équipe de Michelakis a ciblé un seul cancer – le gliobastome multiforme (GBM) – une tumeur du cerveau des plus agressive.

Ils ont entrepris des essais cliniques sur un nombre restreint de patients atteints de GBM. Des échantillons recueillis avant et après le traitement au DCA démontrent que la petite molécule médicamenteuse faisait une différence.

« Nous avons démontré que le DCA a inhibé le PDK et activé le PDH dans la tumeur de ces patients, dit Michelakis. Nous avions donc l’évidence de la stabilité et même de la régression de la tumeur. »

Les résultats, publiés plus tôt cette année dans Science Translational Medicine (May 2010), ont une fois de plus secoué la communauté scientifique. En plus de remettre en question le dogme scientifique liant la fonction mitochondriale au cancer, ils démontrent que les chercheurs peuvent entreprendre des essais cliniques impliquant des humains sans le soutien des grandes firmes.

Cette étude a ouvert la voie à d’autres essais avec le DCA. L’équipe de Michelakis planifie des études conjointes utilisant le DCA pour traiter des cancers du sein, des poumons et du cerveau, de même que l’hypertension artérielle pulmonaire avec des cliniques internationales dont la faculté de médecine de l’université de Los Angeles, en Californie, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center, (New York/New Jersey) et l’Imperial College in London, en Grande-Bretagne.

Une voie peu fréquentée

Le grand défi, quand on fait l’investigation de minuscules molécules prometteuses, n’est pas de l’ordre créatif, déclare Michelakis, mais de trouver les moyens de franchir les obstacles qui découragent les chercheurs dans la poursuite des essais impliquant des humains en l’absence de partenariat industriel.

Le DCA n’est pas une solution miracle, dit-il, mais « il est très important, parce qu’il nous a aidé à regarder ailleurs. Il indique la façon de mettre au point de meilleures activants mitochondriaux. Cela ne fait aucun doute. »