Véronique Bohbot, Ph. D. / Dr Glen Jickling

Professeure agrégée, Département de psychiatrie-Faculté de médecine, Université McGill / Neurologue clinicien, professeur adjoint, Faculté de médecine et médecine dentaire, Université de l’Alberta, à Edmonton
Le chercheur du mois: 
Dec 2017

Véronique Bohbot, Ph. D.

Récipiendaire du Prix John R. & Clara M. Fraser Memorial
Professeure agrégée, Département de psychiatrie
Membre associé, Département de neurologie et de neurochirurgie
Faculté de médecine, Université McGill

Pionnière

Véronique Bohbot consacre son travail à tout ce qui concerne l’hippocampe. Cette région du cerveau en forme de cheval de mer, qui fait partie du système limbique, est petite mais elle joue un rôle primordiale dans certaines fonctions vitales, comme l’apprentissage, la mémoire, la navigation spatiale et la mémoire liée à la vie de tous les jours.

« Si vous comprenez la spécificité de l’hippocampe, vous avez en mains une sorte d’application pour bon nombre de troubles neurologiques et psychiatriques, » dit Bohbot, professeure agrégée au département de psychiatrie à l’Université McGill et chercheure à l’Institut Douglas, à Montréal. « Plusieurs maladies neuropsychiatriques sont liées à une atrophie de l’hippocampe dont le trouble du stress post traumatique, la dépression et la schizophrénie. »

L’atrophie hippocampique joue aussi un rôle important dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

Bohbot a concentré sa recherche sur la différenciation des types de mémoire, le dépistage précoce et les interventions face à la maladie d’Alzheimer, l’imbrication des rôles de l’hippocampe et du noyau caudé dans la navigation, le rôle de la progestérone dans la fonction hippocampique chez la femme, et bien davantage. Elle et ses collègues ont été les premiers à relever les ondes thêta enregistrées dans l’hippocampe de patients atteints de l’épilepsie, un rythme de 8 Hertz, que l’on sait indispensable chez les rongeurs pour apprendre et se souvenir.

« Nos découvertes sont révolutionnaires et ont fait avancer la science, » dit-elle.

Bohbot est une spécialiste de la mémoire spatiale et de la navigation. Elle a fait sa formation postdoctorale en psychologie et en neuroscience cognitive au laboratoire du Dr Lynn Nadel, à l’Université d’Arizona. Nadel a été le premier à théoriser que l’hippocampe était responsable de la cartographie cognitive – la capacité du cerveau à acquérir, entreposer et récupérer l’information requise pour localiser les objets dans notre environnement. La théorie est née d’une découverte initiale de John O’Keefe, gagnant d’un prix Nobel pour avoir démontré l’importance des neurones hippocampiques dans la localisation d’un lieu.

Le travail de Nadel a certainement influencé la carrière de Bohbot. « Il m’a enseigné le rôle précis que joue l’hippocampe dans la mémoire. Il a été le premier à générer toute la théorie relative au rôle spécifique de l’hippocampe, rôle distinct des autres types de mémoire qui dépendent d’autres régions du cerveau. L’acquisition de ce savoir est à la base de toutes les découvertes que j’ai faites.

Bohbot a approfondi l’enseignement de Nadel sur les distinctions entre les différents systèmes de mémoire. Elle a démontré que lorsqu’il est question de la mémoire spatiale, l’hippocampe est en concurrence avec une autre région du cerveau appelé le noyau caudé de telle sorte qu’il y aura un impact sur le développement de maladies neuropsychiatriques et neurodégénératives.

« Il y a une corrélation négative dans le sens où, lorsque l’une des régions croît, l’autre décroît, dit-elle. Quand les gens commencent à utiliser leur noyau caudé, il devient virtuellement possible de mesurer l’atrophie de l’hippocampe. »

Les gens s’en remettent à l’hippocampe lorsqu’ils créent une carte mentale de leur environnement. Cette fonction de cartographier, comme pour créer un GPS interne, aide les gens à se faire un portrait à vol d’oiseau de ce qui les entoure; ainsi, ils peuvent visualiser où ils sont et comment se déplacer pour se rendre où ils veulent.

« Sans la carte cognitive, impossible d’envisager un raccourci, explique-t-elle. Si un jour, en retournant chez toi en auto, la route est bloquée à cause de travaux, tu la contournes en utilisant ta carte cognitive. »

Avec le temps, quand on se déplace sur un même trajet ou performons la même fonction, à un certain point un automatisme s’installe et nous naviguons sur le pilote automatique. Le pilote automatique implique un passage à l’action, tourner à droite, par exemple, en réponse à un stimulus, comme à la vue du grand building blanc. La série d’associations stimuli / réactions ou autopilote, repose sur le fait que le noyau caudé a pris le relais. Il enregistre et emmagasine l’information, formant des patrons, pour que le cerveau puisse automatiser des tâches complexes.

Bohbot explique la façon dont le noyau caudé fonctionne en donnant cet exemple : un jour, elle devait conduire un collègue à l’aéroport; s’inquiétant du fait que son cerveau puisse aller sur le pilote automatique, elle a demandé à son collègue de lui rappeler de tourner vers l’ouest à une certaine sortie afin de se diriger vers l’aéroport; elle savait qu’elle a l’habitude de tourner vers l’est à cette exacte jonction pour se rendre chez elle en revenant du travail.

Bien entendu, engagée dans la conversation, son collègue l’interrompt pour lui indiquer qu’elle était sur la voie l’obligeant à tourner vers l’est et qu’elle devait changer de voie pour aller vers l’ouest.

« Cet exemple démontre combien le noyau caudé peut dominer notre comportement et nous faire prendre une route familière quand nous sommes sur le pilote automatique, même si ce n’est pas là où nous voulons aller », dit-elle. Heureusement, Bohbot avait prévu qu’elle risquait de s’engager sur la mauvaise route et avait prévenu son collègue, qui lui, n’étant pas sur le pilote automatique pouvait lui indiquer, à temps, la sortie vers l’ouest.

« C’est pourquoi les deux systèmes ne peuvent pas être utilisés en même temps. Ou bien vous agissez par habitude, ou pas. »

En 2017, Bohbot et le Dr Greg West de l’Université de Montréal ont démontré dans une série d’études combien les jeunes adultes entre 18 et 30 ans qui naviguent sur des jeux vidéos d’action où « je » suis le plus rapide des tireurs, comme Call of Duty, diminuent, avec le temps, la somme de matière grise de leur hippocampe car ils utilisent leur noyau caudé.

Puisque les jeux vidéo d’action font appel à une récompense immédiate, ils interpellent le noyau caudé. De plus, les joueurs, sollicitant leur noyau caudé pendant qu’ils jouent à des jeux vidéo d’action, dépendent du système de cartographie GPS propre au jeu, au lieu de s’en remettre pour naviguer à leur propre capacité de cartographier de façon cognitive. Cette étude a exposé pour la première fois qu’une activité en temps réel peut conduire à une diminution de l’hippocampe chez les participants sollicitant le noyau caudé.

Les chercheurs ont découvert que les jeux vidéo avec une plateforme 3D comme Super Mario Bros, qui fait appel à la cartographie cognitive, augmentent la matière grise dans l’hippocampe.

En 2017, quand Bohbot et son équipe ont, pour la première fois, détecté un noyau caudé élargi sur l’IRM de jeunes apprenants, qui dépendent du pilote automatique plutôt que de la cartographie cognitive pour naviguer dans leur environnement, « j’ai sauté au plafond! Je n’en revenais pas », dit-elle. C’est la toute première étude capable de démontrer que privilégier le processus d’apprentissage stimuli / réactions chez les jeunes adultes en santé pouvait s’expliquer par les différences structurelles de leur cerveau.

« Faire appel au noyau caudé sur une base quotidienne hypothèque l’hippocampe. Nous croyons que c’est ce qui se produit chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Leur noyau caudé est élargi, et s’ensuit une atrophie de l’hippocampe. »

Bohbot a réuni un groupe de chercheurs de haut calibre pour évaluer si l’augmentation de l’hippocampe, qui résulterait des exercices de mémoire spatiale développés dans son laboratoire au cours des 12 dernières années, pourrait prévenir la diminution de l’hippocampe et retarder la progression de la maladie d’Alzheimer chez les patients à risque élevé ayant une déficience cognitive légère.

Ils ont réussi à mener à terme une petite étude pilote. Mais le renouvellement des quatre subventions des IRSC arrivait en 2016, au cœur d’une réforme des IRSC, qui a touché à la négative 88 % des laboratoires dans tout le Canada. La demande de Bohbot pour le renouvellement de sa subvention pour un essai de plus grande envergure a été rejetée malgré la notation 100% octroyée par trois réviseurs. Sans soutien financier, le projet devait s’effondrer.

Dans un autre champ d’étude, Bohbot a utilisé ses fonctions faites sur mesure pour détecter quels participants adultes en santé plus âgés utilisaient leur noyau caudé afin d’identifier ceux qui pourraient avoir une atrophie de l’hippocampe et du cortex entorhinal voisin, ce qui prédit un diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Un réviseur des IRSC a indiqué qu’il n’y avait aucune raison d’entreprendre une recherche visant à établir un dépistage précoce des patients à risque élevé pour cette maladie puisqu’il n’existe aucune cure qui puisse soigner l’Alzheimer.

« Et pourtant, le monde entier est à la recherche de moyens pour intervenir le plus tôt possible parce que les traitements sont voués à l’échec quand la maladie a progressé à un stage avancé », dit-elle.

Les découvertes relatives à la recherche de Bohbot démontrent que les gens qui exercent leurs habiletés de cartographie cognitive ont un hippocampe élargi, une cognition dans l’ensemble supérieure, et un risque réduit de développer la maladie d’Alzheimer. Se basant sur ces résultats, Bohbot croit fermement qu’exercer ses habiletés de cartographie cognitive est un mode de prévention contre d’autres troubles neurologiques et psychiatriques.

Dr Glen Jickling

Neurologue clinicien, professeur adjoint, Faculté de médecine et médecine dentaire, Université de l’Alberta, à Edmonton

Comprendre la réaction immunitaire face à l’AVC

« J’ai toujours été curieux et désireux d’aller au fond des choses », dit Glen Jickling, neurologue clinicien et professeur adjoint à la faculté de médecine et médecine dentaire, à l’Université de l’Alberta, à Edmonton. « J’aime l’univers du laboratoire, le questionnement, et tout projet qui me rapproche d‘une réponse. »

Jickling étudie la réaction du système immunitaire lorsque survient un AVC ou toute autre lésion cérébrale sévère.

Albertain, de naissance et de jeunesse, il a grandi à Calgary où son père enseignait la biologie à l’école secondaire locale. Son exposition aux sciences à un jeune âge, l’a fait cheminé jusqu’au baccalauréat en biochimie et à la faculté de médecine de l’Université de l’Alberta, (U de l’A), à Edmonton.

Durant un horaire d’été, à U de l’A,  Jickling a commencé à visiter le département des AVC. Il a fait une résidence en neurologie où il a été impliqué dans quelques projets de recherche.

« C’est à partir là que mon envie de travailler sur l’AVC s’est précisé », dit-il.

Il a poursuivi une formation en neurologie à l’Université de la Californie, à Davis, à Sacramento, où sa recherche a attisé son intérêt. Il a étudié la façon dont les gènes s’expriment ou « s’allument » durant le processus immunitaire lorsqu’un individu subit un AVC. L’expression des gènes ou ARN représente une étape essentielle de la fabrication des protéines dans l’organisme.

« J’aimais la pertinence du projet pour sa valeur clinique », dit-il.

Le projet lui a permis de jeter un nouveau regard sur les maladies complexes. Il a accepté un emploi comme professeur adjoint à l’U de la C, à Davis, et il a consacré les 8 années subséquentes à l’expression ARN chez le patient durant son AVC.

Jickling cherche à évaluer si le système immunitaire pourrait être modifiable dans la perspective de prévenir l’AVC avec efficacité et de minimiser les lésions cérébrales suite à l’AVC.

Au nombre de ses réussites se trouve l’expression de l’ARN comme biomarqueur – un outil biochimique – qui aide à identifier l’individu victime d’un accident ischémique transitoire. Il existe des biomarqueurs de l’expression de l’ARN en mesure d’identifier l’origine de l’AVC, le cœur par exemple, les vaisseaux sanguins ou un autre problème, ajoute le Dr Jickling.

Connaître la cause de l’AVC est primordial parce que ce renseignement aide à prendre une décision quant au traitement, poursuit-il. Chez quelque 35 % des patients, la cause reste inconnue.

« L’AVC n’est pas toujours facile à reconnaître rapidement parce qu’il ressemble souvent à d’autres maladies comme la migraine, la tumeur cérébrale ou une crise épileptique. Avec un biomarqueur de l’AVC, le médecin à l’urgence aurait le moyen d’identifier vite le patient atteint d’un AVC, et aurait la possibilité de lui administrer le traitement dont il a un urgent besoin. »

De minuscules régulateurs immunitaires

En plus de vouloir clarifier le diagnostic, Jickling cherche à trouver de nouvelles avenues pour traiter l’AVC.

Les microARN auraient le potentiel de superviser de saine façon la réaction immunitaire de l’organisme face à un AVC. Les microARN sont de minuscules ARN regroupés qui régulent l’expression des gènes. Ils enclenchent la réaction immunitaire nécessaire à réparer les lésions conséquentes de l’AVC et l’interrompent une fois la réparation terminée.

Chez certains individus, le système immunitaire en suractivité va intensifier les conséquences de l’AVC en effritant les parois des vaisseaux sanguins ou en perturbant la barrière hémato-encéphalique qui va accentuer le saignement cérébral déjà bien endommagé.

« La réponse immunitaire est rigoureusement régulée, indique-t-il. S’il s’enclenche trop longtemps ou trop peu, il n’est d’aucune aide. Il faut un parfait équilibre. »

En cours de recherche, Jickling a identifié les composantes du système immunitaire qui une fois activées, à la suite d’un AVC, sauront prédire le patient passible d’avoir un saignement excessif 24 heures après l’absorption de l’anticoagulant Apt.

« Avec les biomarqueurs biomoléculaires, il y a encore plus de précision par rapport à ce qui se passe dans l’organisme d’un individu victime d’un AVC et il devient possible de mieux évaluer le risque de saignement », dit-il.

Allant de l’avant

En 2016, Jickling était récipiendaire du Derek Denny-Brown Young Neurological Scholar Award in Clinical Science. Ce prix, le plus prestigieux qui soit, décerné par l’association américaine de neurologie, rend hommage aux neuroscientifiques en mi-carrière qui ont fait d’impressionnantes contributions pour la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies neurologiques.

Jickling est retourné à l’Université de l’Alberta, en 2016. « Les meilleurs soins administrés aux patients victimes d’un AVC se donnent ici. En terme de développement des biomarqueurs, les retombées bénéfiques sont énormes. »

Il poursuit son travail sur l’expression de l’ARN des patients victimes d’un AVC à son laboratoire à l’Université de l’Alberta, où il est à mettre au point un biomarqueur qui va localiser la fibrillation auriculaire comme cause de l’AVC, et à poursuivre des projets sur les microARN.

Lorsqu’il s’agit de recherche, Jickling s’étonne toujours de « sa complexité, et à tout ce qu’il y a à comprendre sur le processus en cours lorsqu’une maladie se produit. »

La recherche scientifique fondamentale est très utile. On a besoin de comprendre comment les choses fonctionnement, et de savoir quels mécanismes sous-tendent les maladies pour mettre au point de meilleures thérapies. En concentrant le questionnement de la recherche directement sur ce qui se passe dans l’organisme du patient, le Dr Jickling est persuadé d’améliorer la prévention contre l’AVC, et les soins dont bénéficient les Canadiens.