Dr. Jim Davie

Chercheur principal, Institut de recherche en oncologie et hématologie, Université du Manitoba; Chercheur à l’Institut de recherche du Children’s Hospital
Le chercheur du mois: 
Apr 2017

Un pionnier de la recherche sur l’histone sur la trace de biomarqueurs épigénétiques

Adolescent, à Winnipeg, au Manitoba, le Dr Jim Davie passait des heures à faire des expériences dans le hangar de la cour où ses parents l’avaient retranché avec sa trousse de chimie.

« J’ai toujours été fasciné par les pipettes, les réactions chimiques et biologiques surtout au niveau de la cellule, confie-t-il. Quand je suis entré à l’université, la biochimie était une avenue logique parce que j’aimais aussi bien la chimie que la biologie. »

Davie est professeur au Département de biochimie et génétique médicale et chercheur principal à l’Institut de recherche en oncologie et hématologie, à l’Université du Manitoba, de même que chercheur à l’Institut de recherche du Children’s Hospital, au Manitoba. Il est également titulaire, niveau 1, de la Chaire de recherche du Canada sur la dynamique de la chromatine. Il est membre de l’Académie canadienne des sciences de la santé, et de la Société royale du Canada depuis 2015.

Qu’est-ce que l’épigénétique?

L’ADN contient plusieurs gènes différents, nous explique Davie; tout comme un disque compact (CD) qui contient plusieurs chansons. Étudier la génétique c’est un peu comme écouter un CD. Une fausse note – une mutation génétique – va sonner faux, et indiquer qu’il y a une faute dans la mélodie.

« C’est l’épigénétique qui établit quelles seront vos chansons. » Les facteurs épigénétiques vont avoir une influence sur le type de musique que contiendra votre CD : country, western, rap, nouvel âge, classique. L’ensemble des chansons spécifiques à votre bibliothèque musicale est unique… tout comme vous l’êtes.

Que sont les histones?

Davie est réputé pour ses importantes découvertes dans la recherche sur les histones. Le noyau de chaque cellule humaine comporte des groupes de molécules d’histones qui forment des structures spéciales appelées nucléosomes. Ces structures enroulent l’ADN autour d’elles pour former le complexe ADN / protéine : le bloc servant de base à la fabrication de la chromatine et des chromosomes.

Les histones sont de petites protéines élémentaires, explique Davie. On les isole facilement des cellules. Elles ont à peu près la même masse que l’ADN. »

Au fil de sa carrière, Davie et d’autres chercheurs en épigénétique ont approfondi nos connaissances sur la structure et la fonction de la chromatine. Ils ont découvert, par exemple, que le nucléosome est formé de quatre paires d’histones individuelles – H2A, H2B, H3 et H4.

« Au début, on croyait que le nucléosome n’était qu’une simple entité structurelle. Nous croyions qu’il ne faisait qu’aider à compacter l’ADN de façon bien ordonnée. Mais par la suite, on a commencé à voir les modulations de l’histone et sa façon de transmettre l’information à l’environnement nucléaire. »

Davie et ses confrères oeuvrant dans cette sphère ont découvert que les modulations naturelles des histones, - soit relâchées ou compactes -, avec lesquelles l’ADN s’enroule sur la bobine de d’histone auront un impact sur la manufacture cellulaire des protéines, qu’elles communiquent avec d’autres composantes cellulaires pour enclencher le processus cellulaire, et d’autres phénomènes.

Selon Davie, c’est l’emplacement de la modulation de l’histone qui va orchestrer que soit enclenché ou non le gène, « et qui va donc réguler l’expression du gène. Nous croyons désormais que les nucléosomes ne sont pas seulement des unités structurelles mais des molécules de signalisation ». En d’autres mots, ils vont déclencher des événements suivant leurs lieux spécifiques dans la chromatine.

Les découvertes de Davie ont eu de grandes retombées. « Il ressort clairement que mes premières études sur les histones ont permis d’affirmer une chose : il y a dérégulation des niveaux de déacétylase de l’histone lorsqu’il y a cancer. »

Les déacétylases de l’histone sont des enzymes qui modifient les molécules de l’histone de manière à enrouler l’ADN plus étroitement autour des nucléosomes. Si l’enroulement est trop compact, la machine de fabrication des cellules ne peut pas accéder aux gènes pour produire des protéines. De telles modulations peuvent déclencher une mauvaise expression des gènes et la production de protéines anormales qui peuvent conduire au cancer.

Tôt dans sa carrière, Davie a découvert que le butyrate de sodium était un inhibiteur du déacétylase de l’histone et que les inhibiteurs du déacétylase de l’histone peuvent interrompre la croissance de cellule cancéreuse. Sa première découverte a été publiée dans le journal Cell.

« Ces premières études ont donné le coup d’envol aux recherches subséquentes », dit-il. Elles ont ouvert la voie au développement de nouvelles classes de médicaments anti-cancer dans le traitement de plusieurs cancers.

« Nos études ont été des plaques tournantes pour l’avancement des sciences, dit-il. Nous avons fourni le savoir fondamental que d’autres équipes ont mené jusqu’à la translation, et aujourd’hui, nous en sommes à l’étape clinique. »

La source

Davie a obtenu son baccalauréat en sciences et son doctorat en biochimie à l’Université de la Colombie-Britannique (UBC), où il a choisi l’étude des modulations des histones sous la supervision du Dr Peter Candido, qui avait travaillé avec le Dr Gordon Dixon et d’autres grands maîtres de l’épigénétique à une époque où ce champ de recherche médicale naissait à peine.

« J’aimais beaucoup ce qu’il faisait, et pas une seconde je n’ai douté ou regretté ma décision! »

Davie a poursuivi une formation postdoctorale sur la structure et la fonction de la chromatine à l’Université de l’Oregon. Puis, en 1983, on lui a offert un poste à la faculté de médecine de l’Université du Manitoba. Avec la subvention de 30 000 $ offerte pour démarrer le laboratoire, Davie est déménagé à Winnipeg. Il a équipé le labo grâce à un soutien du Manitoba Health Research Council (MHRC), créé l’année précédente.

En plus de la recherche fondamentale sur la chromatine, l’équipe de Davie travaille sur la mise au point de biomarqueurs épigénétiques, c’est-à-dire, sur la création de tests biochimiques pour signaler les risques de cancer du sein chez les femmes, et identifier les enfants atteints du Syndrome d'alcoolisme fœtal (SAF). 

Syndrome de l'alcoolisme fœtal (SAF)

« Nous tentons de trouver un outil qui fera partie du répertoire diagnostique des médecins pour le dépistage des enfants atteints du SAF. »

Seulement 10 % des enfants atteints du SAF portent des signes évidents de ce trouble. Pour confirmer leur diagnostic, les autres 90 % doivent entreprendre une série de tests très coûteuse. De telles barrières font que plusieurs enfants ne sont pas diagnostiqués. Sans traitements appropriés, les enfants sont à risques d’avoir des difficultés en classe, d’être laissés sans moyens face aux problèmes de santé mentale, et ont souvent des démêlés avec la justice.

Selon Davie, le diagnostic précoce est crucial. Plus tôt les enfants atteints du SAF bénéficient de services de soutien appropriés et de programmes éducatifs, meilleures sont leurs chances de réussite. Selon lui, le diagnostic et les modes d’intervention précoces peuvent changer la donne de ces enfants atteints du SAF.

Davie est à la tête de cinq équipes engagées dans un projet de 5 ans pour trouver un épi-code ou un biomarqueur épigénétique du SAF. Ils sont à la recherche des modulations que causerait l’alcool dans les patrons de la méthylation de l'ADN, et qui pourraient signaler sa présence.

La méthylation est une réaction enzymatique qui ajoute un groupe méthyle à l’ADN. De 60 à 90 % de l’ADN ont besoin d’être méthylés pour opérer correctement. Par exemple, la méthylation permet la différentiation des cellules souches embryonnaires dans les divers tissus corporels. Elle supprime l’expression nuisible de segments de l’ADN et elle est essentielle au développement neuronal et la formation de la mémoire à long terme. Toute anomalie dans la méthylation de l’ADN est associée à la présence de cancer et d’autres maladies.

Le Dr Michael Kobor, un généticien médical à l’UBC, a fait des avancés importantes qui ont ouvert la voie à un éventuel diagnostic précoce pour le SAF, indique Davie. Kobor a identifié plusieurs gènes dans les traces buccales (joues) d’enfants atteints du SAF qui indiquent de subtiles modulations dans la méthylation de l’ADN.

Ce travail démontre « que ce que nous tentons de faire est réaliste et accessible, poursuit Davie. C’est satisfaisant de constater que ce que nous faisons a le potentiel de faire toute une différence. »

Du labo à la clinique

Ce pourrait-il que certaines expériences environnementales durant la grossesse et la petite enfance entraînent l’obésité enfantine et mènent au diabète de type 2? C’est une question à laquelle Davie a envie de répondre.

« Les contextes environnementaux dans lesquels vivent les enfants durant la petite enfance (même dans l’utérus) ont un gros impact sur l’épigénétique et déterminent les risques de maladies chez les individus. Nous savons que si une mère est diabétique durant la grossesse de son enfant, celui-ci est à risque de développer l’obésité ou le diabète de type 2 durant sa croissance. Dans nos recherches, nous visons à comprendre comment le diabète durant la grossesse influence l’épigénome de l’enfant à sa naissance et durant son jeune âge adulte, » explique-t-il.

Son équipe va comparer la méthylation de l’ADN dans le sang du cordon ombilical de nouveaux-nés, et les globules blancs d’enfants normaux et obèses pour ressortir les changements épigénétiques.

Ce déplacement vers la recherche translationnelle représente une expérience nouvelle pour Davie. Il se consacre habituellement à la recherche en laboratoire et non à des études cliniques. « Me lancer dans la sphère clinique me semble très intéressant. »

Si Davie et son équipe de chercheurs réussissent à identifier des événements épigénétiques spécifiques, ils seraient en mesure de mettre au point de nouveaux biomarqueurs. Si cela s’avérait, la recherche pourrait montrer le chemin à suivre vers de nouvelles approches dans le traitement de l’obésité et du diabète de type 2.