Dr Malcolm Sears

Professeur, département de pneumologie, Université McMaster - Directeur, études pédiatriques, Hamilton, Ontario
Le chercheur du mois: 
Feb 2017

L’esprit d’observation

Les universités canadiennes attirent des chercheurs médicaux d’envergure internationale et leurs contributions représentent une réelle plus value tant sur le plan national que mondial. Le Dr Malcolm Sears est l’un de ces chercheurs en épidémiologie dont les retombées sur notre compréhension de l’asthme et des allergies ont enrichi notre bagage scientifique. Néo-zélandais de naissance, il est venu à l’Université McMaster, à Hamilton, en 1990.

Très tôt dans sa carrière, Sears s’est impliqué dans une étude longitudinale avec une cohorte de nouveau-nés, à Dunedin, en Nouvelle-Zélande, qui a élargi nos connaissances quant à l’historique naturelle de l’asthme chez l’enfant jusqu’à son âge adulte. Le groupe d’étude ou cohorte est désormais âgé de 45 ans, et 90 % sont toujours suivis.

Curieux de nature, déterminé, observateur intuitif et enclin à sortir des sentiers battus dans ses réflexions comme ses actions, tous ces attributs ont poussé Sears tout au long de sa carrière dans des zones controversées et des découvertes.

Sears a participé à la création du Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD), un programme de recherche continue qu’il dirige aujourd’hui, et qui apporte des connaissances essentielles sur la façon dont la génétique et l’environnement interviennent dans le développement de l’asthme pendant la petite enfance.

Il a initié une étude clinique pionnière à long terme démontrant que l’utilisation routinière d’un bêta-agoniste à courte durée d'action empire l’asthme plutôt que contribuer à son amélioration – une découverte qui a changé le paradigme et eu un impact majeur sur le traitement de l’asthme. Solidement documentée, l’étude longitudinale établit aussi que l’allaitement au sein n’est pas aussi systématiquement bénéfique pour prévenir les allergies qu’on l’a déjà cru quoiqu’il reste beaucoup à explorer sur le sujet.

Premier impact de la recherche sur l’asthme

Sears a fait ses études en médecine à l’Université d’Otago, en Nouvelle-Zélande. Il avait l’intention de se diriger en médecine familiale, mais « il n’y est pas encore parvenu » s’amuse-t-il à dire!

Son mentor, le Dr Tom O’Donnell, a recruté Sears pour mettre en place une unité de soins intensifs pour patients ayant des maladies respiratoires, et par la suite, l’a encouragé à poursuivre une formation en méthodologie de recherche à l’Université de Washington, à Seattle. De retour, O’Donnell a invité Sears à prendre en charge une importante clinique d’asthme à Dunedin.

« Une fois impliqué dans la gestion de l’asthme, il fallait que je comprenne pourquoi l’asthme était si pénible. »

Puis, deux de ses jeunes patients atteints d’asthme sévère sont décédés soudainement.

«  Ça m’a vraiment perturbé, se souvient-il., puis, en parlant avec des collègues et médecins de famille, j’ai découvert que certains d’entre eux voyaient aussi mourir certains de leurs patients atteints d’asthme sévère. C’était nouveau et sans équivoque : il y avait une épidémie de décès chez les jeunes gens. »

Sears a participé à un groupe de travail mis sur pied par le New Zealand Medical Research Council - (équivalent des Instituts de recherche en santé du Canada, IRSC) - pour investiguer la situation. Très peu de recherche était faite sur la prévalence de l’asthme en Nouvelle-Zélande. « L’un de mes collègues m’a demandé s’il ne serait pas possible d’examiner ma cohorte de nouveau-nés à Dunedin pour voir dans quelle mesure l’asthme se développait chez ces enfants.

Sears ne savait pas qu’il existait une telle cohorte de nouveau-nés qu’il qualifie en riant « de secret pédiatrique très bien gardé ». En 1972, un psychologue, de concert avec une néonatologue, avaient commencé à récolter des données sur l’historique prénatal et postnatal de chaque naissance à la clinique des naissances de Dunedin; les enfants de la localité avaient 3 et 5 ans et avaient été contactés en vue de documenter une étude sur le développement des enfants en bas âge. Lorsque Sears a entendu parlé du projet, les enfants étaient âgés de 6 ans.

Il a voulu rencontrer les responsables de l’étude avec l’intention d’y prendre part, mais s’est fait refouler à la porte. Il est revenu à la charge, a persisté et, éventuellement, a pu inclure deux questions portant sur l’asthme dans le formulaire d’évaluation scientifique de la cohorte en vue de la prochaine visite des petits désormais âgés de 7 ans. Aujourd’hui âgés de 45 ans, la cohorte continue d’être suivie dans le cadre de l’une des études multidisciplinaires longitudinales les plus enrichissantes sur l’étude de l’historique naturelle de l’asthme.

Habitué aux zones controversées

Entre-temps, Sears a participé à une étude néo-zélandaise visant à investiguer 271 décès causés par l’asthme pendant deux ans évaluant la sévérité de la maladie, les traitements ou l’absence de traitements et bien d’autres détails. Les nombreux articles qu’il a signés ont conduit à de nouvelles recommandations sur la gestion de l’asthme.

À la fin des années 1980, son esprit d’observation allait à nouveau le mener en zones controversées. Alors qu’il menait une recherche à court terme sur les produits pharmaceutiques, il a remarqué une amélioration évidente chez plusieurs des 30 patients atteints d’asthme chronique. Cependant, à la lecture des tableaux statistiques, aucun résultat ne mettait en lumière la différence entre placebo et traitement pharmaceutique.

« Et là, pour moi, c’était clair, » dit-il, prenant soin de nous rappeler que le protocole exigeait des patients d’arrêter la prise coutumière de bêta-agoniste avant de prendre part à cette étude. Est-ce que c’était justement la raison pour laquelle certains patients allaient mieux?

En 1986, durant son année sabbatique de l’Université McMaster, Sears s’est inscrit en épidémiologie et a étudié le design. Il a rédigé le protocole d’une étude pionnière sur l’utilisation coutumière du bêta-agoniste à courte durée d’action.

« Nombreux sont ceux qui se sont dits que je faisais fausse route, dit-il, parce que nous étions tous dans la certitude que ces médicaments étaient bénéfiques. »

Dans une étude à double insu avec répartition au hasard, les patients ont eu à prendre un puissant bêta-agoniste, le fénotérol, 4 fois par jour pendant 6 mois, et par la suite, un placebo, 4 fois par jour pendant les prochains six mois, ou vice-versa. Durant toute la période de l’étude, ils continuaient à prendre leur médicament d’entretien contre l’asthme.

« Vers la fin, j’ai pensé que tout ça était fou, admet Sears. Rien n’allait  ressortir de cette expérience. J’ai été étonné quant au contraire tout était très évident. Pendant les six mois de prise régulière du fénotérol, l’asthme empirait quasiment à tous égards. »

L’étude, publiée dans The Lancet, en 1990, a marqué un point tournant dans la carrière de Sears. Ça a déclenché une controverse majeure qui a éventuellement fini par retrancher l’utilisation régulière du bêta-agoniste à courte durée d’action. Aujourd’hui, on les administre uniquement comme médicament de secours intermittent.

L’étude du Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD)

Peu après son année sabbatique, Sears a reçu l’invitation du Dr Paul O’Byrne, aujourd’hui doyen de la faculté de médicine, à l’Université McMaster, de s’établir au Canada comme professeur au département pneumologie. Ils ont échangé sur les observations de la cohorte néo-zélandaise alors âgée de 26 ans. Chez les patients victimes d’asthme persistant ou récurrent, Sears et son équipe avaient découvert que la fonction pulmonaire était réduite de façon significative.

« La question, pour moi, était de savoir à quel moment cette anormalité s’était-elle produite? Quand est-ce que la courbe s’est-elle mise à dévier de sa fonction. Nous avons découvert que, même à 9 ans, les enfants avec un asthme persistent n’avaient jamais eu une courbe normale ».  L’anormalité s’est installée durant la petite enfance, avant que Sears ne commence à mesurer la fonction pulmonaire de la cohorte néo-zélandaise.

O’Byrne a présenté Sears à la Dre Padmaja Subbarao, spécialiste de l’Hospital for Sick Children, (souvent appelé l’hôpital SickKids), capable de mesurer la fonction pulmonaire des nouveau-nés. Sears a été invité à participer à la création du Network of Centres of Excellence in Allergy, Genes and Environment (AllerGen), un réseau pancanadien d’investigateurs spécialisés dans le domaine des allergies.

Ces collaborations ont mené à la mise en œuvre de l’étude CHILD, qui a commencé il y a 8 ans, de concert avec l’IRSC. L’objectif du CHILD  était de voir comment les gènes et l’environnement interagissent en bas âge jusqu’à provoquer l’asthme, les allergies et d’autres maladies respiratoires.

CHILD, l’une des plus vastes études pratiques faites sur une cohorte de nouveau-nés, a recruté 3 495 bébés en santé, nés de 2008 à 2012, avec leurs mères et plus de 80 % des pères. Un groupe d’investigateurs à travers tout le Canada a évalué régulièrement cette cohorte de nouveau-nés jusqu’à l’âge de 5 ans,  où les évaluations majeures ont été faites à l’âge de 3 mois (visite à domicile), à 1 ans et 3 mois et à 5 ans.

En plus des questions coutumières relatives à l’asthme, les investigateurs ont examiné l’environnement nutritionnel de chaque enfant – la diète maternelle durant la grossesse, les habitudes d’allaitement au sein, l’âge de l’introduction des aliments solides dans la diète des bébés, et bien d’avantage. Les chercheurs ont recueilli des échantillons génétiques du sang du cordon ombilical, des fluides nasal et urinaire; des échantillons de fèces et ont aussi codifié les environnements physique et environnemental de chaque enfant.

« Nous nous sommes beaucoup intéressés aux premiers mois de la vie des bébés et ce à quoi ils sont exposés chez eux, explique Sears. Certains faits les plus importants ressortant de l’étude CHILD ont traits à des points dont on ignorait presque tout quand on a commencé. »

Par exemple, l’analyse des échantillons de fèces recueillis à 3 mois et à 1 an a révélé que le microbiote – les micro-organismes de notre système digestif (flore intestinale) – aura un impact sur le développement initial du système immunitaire des enfants souffrant d’asthme et d’allergies.  Selon lui, l’étude des différences relatives au microbiote pourrait éventuellement mener à de nouveaux traitements.

Les données ressortant de CHILD sont utilisées pour réévaluer les découvertes précédentes de Sears à savoir que l’allaitement au sein n’est pas une protection universelle. Les retombées bénéfiques vont probablement variées en fonction d’une panoplie de facteurs comme la génétique maternelle et l’origine ethnique, la durée de l’allaitement au sein, l’alimentation complémentaire et autres.

Certaines autres découvertes soutiennent la conclusion d’une étude britannique (LEAD) à l’effet que l’introduction d’aliments complémentaires tels arachides, œufs et lait de vache avant l’âge de 6 mois réduit le risque d’allergie alimentaire plus tard dans la vie.

« Il arrive rarement que l’épidémiologie fasse la preuve de la cause à l’effet, déclare Sears. Elle suggère des liens, et à partir de ces derniers, le besoin d’investigations additionnelles. »

Les investigateurs de CHILD cherchent actuellement le soutien financier qui leur permettra de poursuivre une cohorte de nouveau-nés jusqu’à l’âge de 14 ans. Sears, qui a initié cette étude depuis le début, prévoit léguer son leadership avant la fin de l’année.

« Vous ne devriez pas commencer une étude longitudinale à l’âge de 60 ans, dit-il en riant. C’était sans doute une erreur de jugement, mais si belle...  que j’en suis fier.