Dre Harriet Feilotter, B.Sc., Ph.D.

Directrice de laboratoire, génétique moléculaire, Hôpital général de Kingston, Chef du Service, laboratoire génétique, Hôpital général de Kingston, Professeure agrégée, Département de pathologie et des sciences moléculaires Université Queen’s, Kingston
Le chercheur du mois: 
Dec 2016

Défis et beauté de la recherche clinique associée aux biomarqueurs

En réponse aux questions de sa fille sur les mystères de la vie, la Dre Harriet Feilotter fait des esquisses illustrant la séparation des chromosomes, des mitoses et des méioses « parce que je crois qu’il n’existe rien de plus fascinant. »

Directrice du laboratoire en génétique moléculaire et chef du Service au laboratoire en génétique, à l’Hôpital général de Kingston, et professeure ajointe au département de pathologie et des sciences moléculaires, à l’Université Queen’s, à Kingston, en Ontario, elle consacre sa recherche clinique sur la validation de nouveaux biomarqueurs pour le dépistage, le diagnostic et le traitement du cancer. Dans sa pratique clinique, elle se sert de biomarqueurs qui ont fait leur preuve dans le dépistage des maladies et guident le choix pour la prise de décisions thérapeutiques.

Elle mène de l’avant la rigoureuse démarche qui s’imposait une fois les biomarqueurs découverts : concrétiser l’implantation d’une technologie applicable aux biomarqueurs. Certes, ce travail n’a pas le panache de la découverte d’un nouveau biomarqueur, mais sans lui la capacité clinique de mettre à profit ces découvertes charnières demeure lettre morte.

Cette étape fondamentale pour le transfert de la connaissance, passant du laboratoire pour se rendre au chevet du patient, semble toutefois ignorer des pourvoyeurs de fonds.

Tomber en amour avec le génome humain

Biologiste de formation à l’Université Queen’s, la Dre Feilotter a poursuivi ses études postdoctorales au Cold Spring Harbor, à New York, où elle était voisine de James Watson, le codécouvreur de l’ADN. Elle a eu l’opportunité de travailler avec lui, et d’autres chercheurs scientifiques sur les marqueurs génétiques associés aux troubles psychiatriques.

« Tout cela m’intriguait tellement que je suis passée de l’investigation sur des levures à la prolifération cellulaire pour mieux comprendre le génome humain et les marqueurs génétiques de maladies aussi complexes que la dépression,  explique-t-elle. Pour moi, ça a été une véritable illumination. »

Elle s’est vite mise à jour en suivant des cours en génétique humaine et en biologie moléculaire. Éventuellement, elle a ouvert un laboratoire au Cold Spring Harbor pour investiguer les biomarqueurs associés au trouble bipolaire.

« L’idée qu’on puisse trouver des marqueurs physiques pouvant prédire le niveau de risque d’un individu face à ce type de maladies me semblait formidable, dit la Dre Feilotter. Tout cela m’intriguait profondément. »

De retour au Canada avec son mari, Scott Davey, chercheur oncologue au Queen’s, la Dre Feilotter a entrepris un autre type de recherche pour assurer les prochaines étapes de sa carrière. Elle s’est inscrite à un programme, au Collège canadien de généticiens médicaux (CCGM), qui vise à former des professionnels spécialisés en génétique devant œuvrer dans les établissements cliniques, y compris les laboratoires cliniques des hôpitaux. Son diplôme du CCGM lui a ouvert la porte de son actuelle fonction au Queen’s.

Sa carrière clinique « repose sur le principe que les biomarqueurs vont fournir de l’information sur le risque d’une maladie ou son cours et la réponse éventuelle au traitement. »

Dans sa pratique quotidienne, son laboratoire utilise des biomarqueurs pour identifier à peu près tout, aussi bien les maladies héréditaires monogéniques que les mutations somatiques des cellules cancéreuses.

Sa recherche clinique vise spécifiquement à évaluer les biotechnologies qui servent à découvrir de nouveaux biomarqueurs.

« Les biomarqueurs sont difficiles à cerner, explique-t-elle. Vous devez être extrêmement minutieux quand vous les mesurez, vous assurez qu’ils soient des marqueurs de substitution pour quoi que ce soit qui se produise dans le corps. Il faut vraiment mettre un biomarqueur à l’épreuve pour s’assurer qu’on connaît exactement sa mesure. Si je prends sa mesure dans mon laboratoire et que vous preniez sa mesure dans le vôtre, il faut que les réponses soient identiques pour un même patient. »

Un biomarqueur peut fournir des renseignements de grande valeur aux cliniciens et aux patients, mais les résultats d’analyse doivent être fiables sinon rien ne va plus. Il faut prendre un biomarqueur et « le passer au peigne fin », et ce n’est pas vraiment un job sexy, dit-elle, mais « la précision est primordiale. »

Cependant, elle, comme d’autres chercheurs cliniques dans ce domaine font face à un obstacle majeur. « Personne ne voit au financement à cette étape du travail. »

Mettre au défi les hypothèses

L’explosion dans le domaine des biomarqueurs signifie que pour répondre à la demande, le laboratoire du Dre Feilotter a souvent dû procéder à de trop nombreux tests en un délai trop réduit sur des échantillons cellulaires trop restreints. Alors, il a bien fallu qu’elle trouve une solution.

Son laboratoire clinique a été l’un des premiers au Canada à utiliser des techniques basées sur le séquençage massif parallèle pour détecter en un coup quelque 50 gènes défectueux dans des tumeurs solides. Les techniques basées sur le séquençage massif parallèle sont de nouvelles façons de repérer et de mesurer un grand nombre de biomarqueurs dans le même échantillon cellulaire. Cette plateforme permet aux chercheurs d’effectuer des centaines et même des milliers d’analyses de biomarqueurs en même temps.

Mais toutes les maladies ne sont pas causées par une mutation unique ou ne sont pas des indicateurs de mutations de l’ADN. Certaines se produisent au moment où les chromosomes se divisent et fusionnent anormalement, un processus appelé translocation. Dans ce cas, un certain nombre de variations dans les copies peuvent se produire quand de grands segments d’un gène sont dupliqués ou effacés par erreur. Ces deux erreurs génétiques vont enclencher la production de protéines causant le cancer.

Lors d’un travail en concertation avec une équipe européenne, la De Feilotter a participé à un essai biomarqueur, trois en un, qui pouvait détecter, avec un seul échantillon cellulaire, simultanément, le point de mutation, la translocation et le nombre de variations dans les copies.

« J’avais travaillé sur une partie de cet essai, mais c’était incroyable de voir tout cela  rassemblé, dit-elle. Il était donc possible d’avoir un maximum de renseignements à partir d’un seul échantillon tumoral sans avoir à refaire de nouvelles biopsies. »

Dans une étude partenaire avec d’autres laboratoires en Ontario, la Dre Feilotter a joint ses efforts à ceux du Dr John Bartlett de l’Ontario Institute for Cancer Research dans la perspective d’importer cet essai dans leurs établissements cliniques.

Leur défi a été de trouver une façon de financer cette évaluation. Ils ont approché le manufacturier du produit, ThermoFisher Scientfic, lui offrant de procéder à l’essai du biomarqueur pour le tester dans des laboratoires cliniques à l’échelle provinciale via un partenaire industriel.

La Dre Feilotter ne croit pas que le projet, actuellement mis à l’épreuve dans sept laboratoires ontariens, n’aurait eu de financement via les canaux traditionnels. « Quand on a vu la fenêtre s’ouvrir, on a procédé. »

Les agences de financement se laissent prendre au jeu de la découverte, explique-t-elle. Quand les scientifiques trouvent un biomarqueur qui révèle un nouvel élément sur une maladie, cette découverte génère beaucoup d’excitation. Mais personne ne pense à l’étape suivante.

« Il y a une idée préconçue que « boom », le biomarqueur va être mesuré en labo. Juste comme ça! Les gens ne se rendent pas compte qu’il y a autant de façons de mesurer un biomarqueur qu’il y a de gens qui tentent de le faire. »

Les différences dans les processus et les interprétations relatifs aux essais concernant les biomarqueurs peuvent profondément altérer les résultats, explique-t-elle, particulièrement s’il n’existe aucun standard dans les procédures en laboratoire. « Peu de gens sont prêts à mettre l’épaule à la roue pour trouver une solution uniformisée à tous les laboratoires. »

Ce projet pourrait fournir le moyen de mettre en place et de standardiser les protocoles liés aux biomarqueurs dans les laboratoires cliniques provinciaux afin d’améliorer la qualité des contrôles et de réduire les coûts, dit-elle.

« Nous avons là une chance inouïe d’atteindre notre but. »