Corey Nislow, PhD

Professeur agrégé, Faculté des sciences pharmaceutiques, University of British Columbia
Le chercheur du mois: 
Sep 2014

Une situation inextricable

Pourquoi différentes personnes répondent-elles différemment au même médicament? Il s’agit d’une question apparemment simple, d’où ressort le défi monumental de démêler la panoplie de facteurs génétiques et environnementaux liés aux réactions médicamenteuses.

Par contre, pour atteindre l’objectif des sciences pharmaceutiques, en bref l’avènement de la médecine pleinement personnalisée, ce défi complexe doit être relevé.

Le docteur Corey Nislow et son équipe de chercheurs à l’University of British Columbia ont récemment connu une percée qui nous permettrait de prédire l’effet d’un médicament sur chaque individu en identifiant, pour la première fois, les facteurs génétiques et environnementaux spécifiques liés aux réactions aux médicaments.

Un grand pas vers l’avant

En exposant 6 000 souches de levure à 3 000 médicaments, le Dr Nislow a découvert que les cellules de levure modifiées réagissaient d’une cinquantaine de façons à tout médicament. Ces 50 types de réponses importantes, appelés signatures chimiques génétiques, sont comme des empreintes digitales identifiant tous les gènes et leur lien à un médicament en particulier.

Ce nombre relativement restreint de signatures signifie qu’il pourrait éventuellement être possible d’utiliser le génome d’une personne pour prédire sa réponse à un médicament. Il pourrait aussi être plus facile de proposer des thérapies plus efficaces.

« Ce projet nous permettra de mieux comprendre comment et pourquoi certains médicaments fonctionnent et d’autres non, a dit le Dr Nislow. Ce ne sera pas facile, mais notre recherche a démontré que nous pouvons assurément élaborer une carte routière pour comprendre comment et pourquoi la réponse individuelle aux médicaments varie. »

Origines

S’il existe un fil conducteur au travail du Dr Nislow, il s’agit de sa passion à relever ce type de défi biologique complexe et à déterminer le meilleur angle d’attaque.

« Un chercheur d’enquête doit examiner la question ou l’hypothèse à être testée et prendre du recul, explique le Dr Nislow. Il doit évaluer les outils disponibles, comment ils ont été utilisés dans le passé, comment ils pourraient maintenant être utilisés différemment et, plus passionnant encore, il doit tenter d’imaginer quels outils devraient être inventés pour répondre aux questions de l’heure. »

Le Dr Nislow a d’abord été exposé à ce type de pensée scientifique alors qu’il était étudiant au premier cycle au New College de Sarasota, en Floride. Il devait élaborer un projet à partir de deux outils – une plage intertidale riche en oursins et un vieux microscope à balayage électronique. Un an plus tard, il avait déjà une publication à son actif et savait qu’il avait trouvé sa vocation.

« Cette expérience m’a appris deux leçons importantes, se rappelle-t-il. Premièrement, le bon environnement et le bon appui permettent de tomber amoureux de toute question scientifique et deuxièmement, les technologies auxquelles ont accès les biologistes me permettraient d’atteindre de nouveaux horizons. »

Depuis ses études supérieures, au cours desquelles il a obtenu un doctorat en biologie cellulaire et moléculaire à l’University of Colorado, le Dr Nislow a eu la chance d’étudier d’importantes questions biologiques. Certaines ont nécessité l’utilisation de nouvelles technologies, quelques-unes venant tout juste d’être inventées et d’autres qui ont dû être inventées par son équipe.

« Ensemble, nous avons créé des outils, construit des cartes et élaboré des réseaux, explique-t-il. Parmi nos projets les plus excitants, nous avons produit la première carte génomique pour chaque nucléosome d’une cellule. À notre plus grande satisfaction, plus de 500 scientifiques ont cité ce travail. »

Le Dr Nislow et son équipe ont aussi découvert comment transformer un séquenceur de nouvelle génération en compteur moléculaire capable de traiter des milliers d’expériences simultanément. Le Dr Nislow et son épouse, Guri Giaever, titulaire d’une chaire de recherche du Canada en génie chimique, ont élaboré de soi-disant « essais génomiques chimiques » afin de comprendre les interactions entre les médicaments et les gènes. En somme, ces expériences sont des concours massifs entre des populations de milliers de mutants afin de déterminer quelle mutation de levure peut survivre à l’assaut d’un médicament en particulier.

« Nous effectuons ces concours quotidiennement et nous conservons les résultats. Après une décennie, nous avons été en mesure de définir le nombre de réponses cellulaires différentes face à un médicament, explique le Dr Nislow. Le hasard veut que les outils pour en arriver à ce résultat aient été développés au cours des deux dernières années. Nous pouvons maintenant répondre à des questions auxquelles il aurait été impossible de répondre avant notre arrivée à l’University of British Columbia en 2013. »

« Il s’agit d’un seul exemple de ce que je tente d’enseigner à mes étudiants et à mes stagiaires tous les jours. En effet, il s’agit d’une époque des plus intéressantes pour travailleur comme chercheur », dit-il.

Avant de se joindre à l’University of British Columbia, le Dr Nislow était professeur agrégé à l’University of Toronto et directeur du Donnelly Sequencing Centre. Il a aussi dirigé des groupes pour deux entreprises en biotechnologie (MJ Research et Cytokinetics inc. dans la région de San Francisco) et occupé le poste de chercheur principal en génomique à la Stanford University.

Pourquoi la levure?

Le travail du Dr Nislow s’est même rendu dans l’espace. Lors de sa dernière mission en juillet 2011, la navette de la NASA transportait des tests de croissances de cellules de levure élaborés par son équipe du Donnelly Centre for Cellulare and Biomolecular Research de l’University of Toronto.

En effet, la levure joue un rôle de grande importance dans le travail du Dr Nislow.

« La levure est l’organisme sur la planète qui est domestiqué depuis le plus longtemps, explique le Dr Nislow. Les humains partagent la moitié de leurs gènes avec la levure. Cela signifie donc que certaines expériences peuvent être conçues et exécutées sur des levures, alors qu’elles seraient impossibles sur des cellules de mammifères. Nous pouvons donc inférer de façon très exacte la réponse de nos cellules à ces mêmes expériences. »

Défis futurs

La percée récente du Dr Nislow qui utilise des levures modifiées aidera les chercheurs à mieux comprendre comment et pourquoi certains médicaments fonctionnent et d’autres non.

Les résultats pourraient aussi s’appliquer au traitement du cancer. Son équipe a identifié tous les gènes essentiels à la croissance des cellules chimiquement stressées. Puisque le cancer est principalement une cellule dont la croissance n’est pas contrôlée, la recherche met en lumière différentes stratégies permettant d’élaborer de nouveaux médicaments qui cibleraient ces gènes.

Le prochain défi du Dr Nislow est de déterminer comment il peut utiliser cette nouvelle « carte de référence génomique » pour comprendre la façon dont les patients répondent aux médicaments, et comment ils peuvent différencier les réponses efficaces et les réponses potentiellement néfastes. Il croit que ce défi définira ses succès et ses échecs à l’avenir.

« Notre équipe entreprend des efforts pour décoder la séquence génomique d’un grand échantillon de la population afin de découvrir les variantes uniques des génomes ayant une influence sur notre réponse aux médicaments, dit le Dr Nislow. Notre but est d’atteindre l’objectif des sciences pharmaceutiques – en somme de présenter le bon médicament, au bon patient, à la bonne dose. »